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        1. 【病例綜述】與生長激素治療相關的過敏性與非過敏性皮膚反應及其發生機理

          兒童內分泌 2021-10-02 13:58:14

          J Pediatr Endocrinol Metab 2018; 31(1): 5–11.


          與生長激素治療相關的過敏性與非過敏性皮膚反應及其發生機理

          Allergic and non-allergic skin reactions associated?with growth hormone therapy: elucidation?of causative agents

          Shilpa Mehta, Vikash Oza, Renee Potashner, Patricia Zamora, Manish Raisingani, Bina Shah

          美國紐約大學醫學部

          引言

          重組激素的發展使得針對多種內分泌疾病的治療更加有效。最廣泛使用的重組激素是胰島素和生長激素(GH)。其他重組激素包括促甲狀腺激素(TSH)、促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、甲狀旁腺激素(PTH)和胰島素樣生長因子1(IGF1)。這些重組激素常會導致過敏反應,并已得到廣泛研究,特別是胰島素,因其已廣泛應用于糖尿病的治療。重組胰島素過敏反應的發生率/發病率<1-2.4%,而報道的其他重組激素過敏反應則更低。

          重組人生長激素(rhGH)被廣泛用于治療與生長有關的疾病??捎玫膔hGH制劑(表1)包括GH蛋白,防腐劑和緩沖劑。雖然在一些接受rhGH治療的患者體內觀察到了不斷增多的免疫球蛋白E(IgE)和免疫球蛋白G(IgG),但臨床上與rhGH相關的過敏反應卻很少見。目前報道的反應包括局部紅疹、蕁麻疹、全身瘙癢和風疹。rhGH所造成的過敏反應不是由于防腐劑就是由于GH蛋白本身所造成的。對rhGH的過敏反應包括IgE介導的急性反應和免疫復合物介導的III型反應。除了過敏反應,也有現有皮膚疾病惡化的報道。雖然此類情況罕見,但對GH的過敏反應仍是具有重要意義的臨床難題,因為它會造成急性副作用及由于中止GH治療而產生的潛在影響。

          我們報道了一例患有特發性矮小癥的兒童,在第一次rhGH給藥后出現皮疹。該病例使我們回顧了rhGH引發過敏反應的現有文獻。在此,我們展示有關rhGH引發的過敏性與非過敏性皮膚反應的第一篇回顧文章,并討論診斷和控制方法。

          病例介紹

          12歲西班牙健康男性患者,有過敏性皮膚炎病史,患有矮小癥,身高141cm(<-2.28 SD),體重46kg(0.61 SD),生長速度2cm/年。父母平均身高為165cm。體檢未顯示出生理缺陷,陰毛為特納2期,睪丸容積為8cc。全血細胞數、肝腎功能及尿檢都正常。內分泌檢查顯示:游離甲狀腺素(TF4) 1.22 ng/dL (0.9-1.9);TSH 1.964 μIU/mL (0.9-4.2);IGF1 132 ng/mL (146-541);胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP3) 2.5 mg/L (2.4-3.5);睪酮 180.6 ng/dL (18-150);FSH 74 U/L (1.6-8.0),LH 2.09 U/L (0.0-6.0)。對于實足年齡12歲,骨齡為12歲的孩子,預測成年身高為161cm(-2.2 SD)。未使用性激素的GH刺激試驗顯示GH峰值在17.8 ng/mL。大腦和垂體的核磁共振圖像(MRI)正常。

          既往病史有輕微過敏性皮炎,近1年偶發,且局限于軀體曲側,無需使用處方藥處理,不存在對已知藥物過敏情況。

          根據患者體檢和實驗室檢查結果,診斷為特發性矮小癥。予以rhGH(Saizen? Serano)0.27 mg/kg/周治療。第一針在家中注射了1.2mg的rhGH,注射部位在右側大腿皮下。他母親發現他在15分鐘后在胸部和上腹部出現瘙癢性丘疹,注射部位無皮疹(圖1)。

          在外用2.5%氫化可的松軟膏并口服苯海拉明后,瘙癢癥狀消失。皮疹在隨后5天內減輕并消失。由于擔心可能出現過敏反應,便立即停用rhGH。進一步實驗室檢測發現嗜酸性粒細胞輕微增多(6.1%),血嗜酸粒細胞絕對數量正常(240),且血清IgE、IgG正常。皮疹出現五天后,兒科皮膚病醫生對患者進行了檢查,體檢發現軀干出現彌散性干燥癥和分散的微小、與皮膚顏色相同的丘疹,此癥狀與丘疹過敏性皮炎的癥狀最為吻合。其他皮膚測試正常?;颊咴谄は伦⑸淞说诙﹦┝繛?.2mg的rhGH(Saizen? Serano),并在診室觀察了5小時。皮疹未復發,說明不太可能出現I型超敏反應(HS)。我們的患者在之后1年內持續接受rhGH治療,生長速度有所提高,且未出現副作用。

          討論

          GH最初是從人體垂體中提取出來的,用于治療缺乏GH的疾病。由于接受人類垂體GH治療的患者會傳播克雅氏病,且GH供應量有限,因此有必要開發一種重組產品。重組rhGH自1985年起便可通過商業途徑獲得,可用于治療多種GH相關疾病。在美國,rhGH獲得美國食品藥品監督管理局批準,用于治療GH缺乏癥,以及引起生長障礙或身材矮小的其他疾病,包括特納綜合征、移植前慢性腎功能不全、普拉德-威利綜合征、嬰兒生長受限病史(小于胎齡兒[SGA]、子宮內生長遲緩[IUGR])、矮身材同源盒(SHOX)單倍基因不足、努南綜合征和特發性矮小癥。rhGH是一種重組DNA的多肽激素,其通過大腸桿菌菌株合成。該類激素包含191個氨基酸殘基,與人類GH的基本結構相同,分子量為22 kDa。多數rhGH配方(表1)包含防腐劑和緩沖劑。

          這篇綜述我們重點關注了rhGH的過敏性與非過敏性皮膚反應。rhGH相關的過敏反應較罕見,包含GH蛋白本身引起的IgE誘導的急性I型HS或免疫復合物誘導的III型HS(表2)。

          Walker等首次報道了rhGH相關,IgE誘導的I型HS,該患者為患有垂體機能減退的12歲女性,接受了3年rhGH(humatrope)注射治療。分別針對間甲酚(m-cresol)和苯甲醇進行的皮試、針刺及皮內測試結果顯示為陰性,但對稀釋的humatrope有風團、潮紅反應。通過對皮下注射一系列humatrope進行脫敏治療后,恢復了rhGH治療。Junaprasert等報道了與rhGH(protropin)相關的IgE誘導的I型HS。使用protropin、humatrope和nutropin進行皮試,出現疹塊紅斑反應,說明GH蛋白是病因。使用humatrope進行靜脈脫敏取得成功,之后便恢復治療。有趣的是,之后later Forte等報道了與rhGH相關的免疫復合體誘導的III型HS?;颊叱霈F斑丘疹,并伴有關節痛、脾腫大和淋巴結病。通過免疫擴散技術,在外周血內發現了GH蛋白的免疫復合體,意味著不能接觸GH蛋白及進行脫敏療法。我們還未發現由GH蛋白引起的IV型或延遲型HS。

          除了GH蛋白本身,rhGH中使用的防腐劑也能成為不良反應的來源。rhGH中使用的常見防腐劑包括苯甲醇、間甲酚或苯酚。它們是防止多用途液體產品產生微生物污染的必需品,特別是預防條件致病菌。這些防腐劑是很多其他重組激素的組成成分,包括胰島素,已有胰島素引起過敏反應的報道。理論上,這些惰性防腐劑可導致I型、III型或IV型HS。

          苯甲醇作為溶劑或防腐劑常用于多種外用制劑和稀釋劑。目前已有苯甲醇引起I型HS反應的報道。新生兒中,用含苯甲醇(>99 mg/kg/天)抗菌注射用水溶解的藥物會造成喘息綜合征,表現為中樞神經系統抑制、代謝性酸中毒和呼吸喘息。出于對以上毒性的考慮,新生兒和嬰兒應使用無防腐劑的rhGH進行治療。

          間甲酚是胰島素和rhGH常用的防腐劑。已有報道顯示胰島素制劑中的間甲酚會誘導I型HS反應。據我們所知,僅有一例因rhGH間甲酚導致過敏的報道?;颊咦⑸洳课怀霈F嚴重觸痛和肌炎,而將間甲酚替換成無菌注射用水后癥狀便消失??赡苡形磮蟮捞鎿Q配制rhGH用防腐劑的問題。

          苯酚成功用于藥品配方防腐劑的時間已超過50年,此類物質被認為是一種安全高效的試劑,且嚴格遵守藥品配方中使用防腐劑的國際標準。據我們所知,還未有苯酚作為rhGH防腐劑導致過敏反應的報道。臨床醫生對不同rhGH制劑中所含的防腐劑有一定了解是非常重要的,因為在對患者進行治療時,患者存在對rhGH過敏的可能性。

          rhGH配方中常用的緩沖劑包括磷酸鹽、碳酸鹽、組氨酸和檸檬酸鹽。這些配方使用緩沖劑調節溶劑的PH。據我們所知,這些緩沖劑會造成注射位置的局部疼痛,但不會造成過敏反應。

          rhGH相關的過敏性皮膚反應機理為I型或III型HS反應。rhGH引起的I型HS是IgE介導的反應,注射后30分鐘內即出現此類反應。局部癥狀通常在rhGH注射后立即出現,包括注射處腫脹、紅斑和瘙癢。過敏反應可能變成全身反應,并伴有風疹、神經性水腫,甚至全身性過敏反應。治療方法是立即停用刺激性藥劑。脫敏可能會有用。rhGH引起的III型HS是由免疫復合物沉積介導的。這些反應通常延遲發生,在幾天或幾周后出現??赡鼙憩F為局部阿瑟氏反應,并在注射處出現皮下觸痛結節。在少數情況中,對藥物出現類血清疾病反應,免疫復合物誘導的血管炎造成皮膚、關節、腎臟和其他器官發炎。這種情況下,處理方法包括停用刺激性藥劑及忌用脫敏。rhGH中使用的防腐劑可產生IV型HS,表現為注射處瘙癢及皮炎,少數情況下發展成全身性濕疹。皮膚接觸測試可用于確認防腐劑是否為IV型反應的過敏原。

          rhGH還可通過惡化當前皮膚情況,造成非過敏性皮膚反應。在使用rhGH過程中,已報道過產生青苔狀皮膚反應的案例(表3)。

          Oono和Arata報告了一名9歲垂體機能減退癥女性患者,她的扁平苔蘚病情加重?;颊叩谋馄教μ\對強力外用類固醇藥沒有反應,但停止使用rhGH后該癥狀有所改善。Soares和Mendonca報告了一例患有特納綜合征的9歲女性患者出現苔蘚樣藥疹,在停止使用rhGH后該病癥有所改善。rhGH治療造成銀屑病加重的案例也有報道。Maghnie等報告了一名患有垂體機能減退癥和慢性斑塊狀銀屑病的9.5歲女孩,接受GH治療后出現銀屑病急性惡化,之后停止GH治療后病情得到解決的案例。Pirgon等報告了一名患有垂體功能減退癥的8歲兒童,接受rhGH治療后,出現牛皮癬狀皮損,而用藥前無類似病損表現。

          關于rhGH替代療法會造成過敏性皮膚炎、扁平苔蘚和牛皮癬狀皮損等潛在皮膚疾病惡化的機理,目前尚不完全了解。在我們的患者中,惡化可能會立即出現,或延遲1-6個月或更長時間才出現(表3)??赡艿臋C制包括刺激皮膚的GH受體(GHR)或擾亂皮膚潛在免疫機制。在表皮層和真皮層中都發現了GHR和IGF1受體。增殖角質細胞中的IGF1較高,這也部分解釋了少數情況下牛皮癬樣皮損惡化的原因。因此,rhGH替代療法可理論上促進IGF1生成,并由此增強了角質細胞的轉化速度。

          GH能在體液和細胞兩方面調節免疫系統,因此,替代療法對改變一些皮膚病癥的免疫學基礎具有理論意義。體外研究顯示,用GH進行免疫系統的細胞治療能導致B細胞所分泌的免疫球蛋白升高、胸腺上皮細胞分泌的胸腺肽升高、自然殺傷細胞(NK)活性提高、中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬作用、氧化猝發和殺傷能力提高。近期研究還報道了淋巴細胞遷移案例,包括GH可調節細胞的發育和成熟。

          我們的患者第一次注射rhGH后短時間內出現過敏性皮炎可能只是巧合,因為過敏性皮炎通常具有復發期和緩解期。然而,考慮到GH對角質細胞增殖和免疫功能方面發揮的作用,對rhGH產生的與時間相關的突發性反應也反應出這種激素具有廣泛的功能。


          對潛在rhGH過敏的評估與處理(圖2)

          對rhGH相關過敏反應的最初評估包括確定皮疹是HS反應還是之前存在的皮膚疾病的惡化。皮膚病咨詢有助于表征皮疹的形態。如果懷疑是I型HS,皮刺測試和過敏特異性血清IgE滴度可用于進一步的病情確診。如果懷疑是III型HS,可通過免疫擴散流程(尚未投入商用)測試rhGH的血清特異性IgG(抗GH抗體)和GH蛋白的免疫復合體滴度。檢查rhGH的HS,一個關鍵步驟是確認反應是由于GH蛋白本身還是由于防腐劑所造成的。如果過敏是由防腐劑所引起的,可選擇rhGH的替代藥劑以避免過敏原(表1)。如果在注射部位出現持續瘙癢和/或皮炎,斑貼試驗有助于鑒別診斷。若是GH蛋白引起的I型HS,可以考慮脫敏治療。若是III型HS,忌用脫敏,且患者不能恢復rhGH治療。如果排除I型HS,且病史顯示有潛在皮膚病,應考慮到皮膚病會惡化的情況。這可以通過特異性疾病治療進行控制。如果皮膚病沒有改善,則應考慮停止rhGH治療。

          我們的患者在排除I型HS反應后,在密切注意下重新開始用rhGH進行治療,潛在的過敏性皮炎并未出現進一步惡化情況。

          綜上所述, rhGH會引發過敏性與非過敏性皮膚反應。重要的是要確認造成過敏反應的是GH蛋白還是防腐劑。另外,還需考慮潛在皮膚疾病發作所帶來的非過敏性反應。


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